为爱呐罕XLA

发病率1‱

病种近7000多种

全球约3亿患者

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这个庞大又弱小的群体，就是罕见病患者群体。罕见病并非特指某种疾病，而是对发病率低的、发生于各个系统疾病的统称。据不完全统计，在我国约有超过2000万名罕见病患者，每年新出生罕见病患儿达20万人。

2024年2月29日，恰逢四年一遇的“229”，也是第17个国际罕见病日。高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院何兰主任将开启罕见病系列科普-「为爱呐罕」，希望我们一起为“万分之一”的朋友呐喊，让罕见被看见！

随着对罕见病患者群体的关注不断深入，我们也接触到了更多之前不曾听说的小众病种，X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)就是其中较为常见的一种。

XLA真的是“传男不传女”吗？主要症状是什么？哪些人是基因携带者？如何诊断XLA？XLA一定要移植吗？……和何兰主任一起认识XLA吧！

 

什么是X连锁无丙种球蛋白血症？

X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）是由于人类Bruton’s酪氨酸激酶（Btk）基因突变，使B淋巴细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病，为原发性B细胞缺陷的典型代表。

XLA的主要症状和常见病原体

由于母体IgG可通过胎盘进入胎儿血液循环，故XLA患者出生后4个月内可能不出现任何症状。但是多于生后4～12个月开始出现频繁的感染。

XLA患者会经历反复严重的细菌感染，感染部位主要包括呼吸系统、消化系统及中枢神经系统，其中以呼吸道感染最为常见。长期反复的感染也可能导致对器官、功能损害。

在XLA患者中发现的常见病原体如表1所示

注意：XLA患儿接种脊髓灰质炎疫苗后可引发疫苗相关性脊髓灰质炎。

 

XLA的遗传模式

有人说，XLA传男不传女，这种说法并不完全准确。

在人体中，染色体是人类的遗传物质，基因的载体。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体，另外一对为决定性别的染色体，称为性染色体，男性为XY，女性为XX。

XLA是X染色体上的基因异常导致的X连锁隐性遗传病。男性只有一条遗传自母亲的X染色体，因此，如果男性遗传了一条含有缺陷基因的X染色体，那么他就会患上这种疾病。女性有两条X染色体，如果女性其中一条X染色体上存在缺陷基因，那么她就是这一疾病的“携带者”。

图1.XLA携带者母亲的遗传模式

简单来说，X连锁隐性遗传疾病（如XLA）的女性携带者，每次怀孕有25%的几率生下携带该致病基因的女儿，25%的几率生下不携带该致病基因的女儿，25%的几率生下患有该疾病的儿子，以及25%的几率生下健康的儿子（如图1）。

图2.XLA患病父亲的遗传模式

XLA的男性患者会把有缺陷的基因传给所有的女儿，女儿将是携带者，而儿子都不会受到影响。因为XLA男性患者的X染色体会遗传给女性后代，Y染色体传给男性后代（图2）。

因此，建议XLA患者及其家庭进行遗传咨询。还有约15%的无丙种球蛋白血症病例不是X连锁遗传，而是与常染色体遗传模式的多种基因突变有关，因此男女同样会患病。

 

如何诊断XLA？

健康婴儿在出生后的前几个月内也只能产生少量的免疫球蛋白，因此，在出生后早期很难区分免疫球蛋白产生的正常延迟还是免疫缺陷病。

在出生4~12个月后，免疫球蛋白水平低下，特异性抗体反应缺乏，并出现下列症状时，可考虑典型XLA诊断：

1.XLA临床诊断依据

（1）男性；

（2）反复较严重细菌感染（呼吸道、胃肠道、皮肤及其他深部感染），抗生素治疗效果不佳；

（3）伴或不伴有自身免疫性疾病；

（4）伴或不伴有母系家族中类似疾病表现的男性患者。

2.血液中B淋巴细胞明显减少或几乎不存在（<2%血液淋巴细胞总数）是XLA患者最常见的实验室表现。可以通过检测血细胞中BTK蛋白的缺失或BTK基因突变来明确XLA的诊断。

▲图片来源：罕见病诊疗指南（2019年版）

值得注意的是，XLA被认为是一种适合纳入新生儿筛查(也称为新生儿血点筛查;NBS)的疾病。

 

XLA的治疗

①替代疗法：免疫球蛋白替代疗法是XLA患者的主要治疗方法。目前有静脉途径（IVIG）和皮下途径两种（SIG）两种，每种制剂的剂量由患者体重、治疗开始后IgG的谷浓度或输注前水平，以及患者的临床反应和病情综合决定。国内主要采用IVIG，早用比晚用效果好，较大剂量比小剂量好，临床中常用剂量为400～600mg/kg，每3～4周1次，血清IgG维持5g/L以上，可降低XLA患者的感染率和住院率，还有助于预防长期肺功能不全和降低系统性肠道病毒感染的风险。

②支持疗法：包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染，适当进行体育锻炼，保持良好心理状态，防治各种并发症等。对于明确诊断XLA的患者，禁止减毒活疫苗接种。

③抗生素治疗：对确诊或疑似合并感染的XLA患者，除免疫球蛋白替代治疗外，需进行积极的抗生素治疗，某些患者可能因持续肺部感染或慢性鼻窦炎而需要长期抗生素治疗，或长期使用抗生素预防感染。另外患者的肺部状态监测也很重要，部分患者会出现慢性肺病，可通过常规肺功能测定来监测，胸部HRCT检查有助于发现肺部早期进行性结构损伤，合并支气管扩张的XLA患者预后要差。

④造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植是目前可治愈XLA的唯一方法。移植后通过免疫系统重建，可恢复B细胞的数量和功能，摆脱终身免疫球蛋白替代治疗和随时面临感染威胁的风险。是否选择移植，不同的患者要根据自身年龄、疾病严重程度、身体体能状况、供受者HLA配型等多种因素进行综合评估后决定。部分XLA患者即使在丙种球蛋白替代治疗的情况下，仍然并发症严重导致生活质量降低，可能需要尽早移植介入。既往对于有移植指征但是缺乏HLA全相合供者的XLA患者来说，治疗选择有限，随着移植技术的提高，采用T细胞去除的造血干细胞移植术对HLA相合度要求下降，供者选择增加，并能降低异基因移植术后GVHD和感染的发生，给患者带来更多希望。

 

专家介绍

何兰

高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院副主任医师

毕业于中南大学湘雅医学院，从事临床工作18年，主要研究方向为儿童血液与肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植、儿童急危重症的诊断与治疗。