每年2月的最后一天，是国际罕见病日。今年2月28日是第16个“国际罕见病日”，主题是“Share Your Colours”。罕见病，又称“孤儿病”，是指那些发病率极低的疾病，其患病率低于百万分之一，发病率低于万分之一。

罕见病的范畴涉及免疫、血液、骨科、神经、肾脏、呼吸、皮肤等多个学科。在风湿免疫科，较为常见的是原发性免疫缺陷病（PID）。由于免疫缺陷人群的免疫系统有缺陷或无效，无法阻止外来细菌、病毒的入侵和繁殖，使人容易出现反复感染，并易伴发过敏性疾病、恶性肿瘤、自身免疫病等。

高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院何兰主任为此特别做客直播间为患者及家属详细解答了儿童免疫缺陷病的相关问题，并特别整理供广大患者及家属参考。

Q

孩子刚满月，总是出现细菌感染，一个月发烧好几次，CRP降得很慢，查了很多常规项目都没什么问题，需要再做基因检测吗？

何兰主任：婴幼儿经常出现感染，要判断是不是免疫缺陷病首先要看发病年龄和发病频次。婴儿在出生6个月以内有来自母体IgG抗体的保护，是唯一能通过胎盘传给婴儿的免疫球蛋白，对抵御病原体的感染有重要的作用，所以这段时间不太容易发生感染性疾病。6个月以后，随着年龄增长，母体IgG抗体逐渐消失，而自身的抗体还未产生到足够高的水平，缺乏抗体保护加上不断扩大活动范围，不断接触到更多病原后，可能会进入感染性疾病高发期，但大多数是普通的上呼吸道感染或胃肠炎，疾病易于控制，病程也较短，不会对身体造成严重损害。

因此，如果6个月以内的婴幼儿频繁出现感染，或者体重不增、发育落后，建议做免疫功能方面的筛查，如果发现问题可进一步做基因检测。6个月以上的婴幼儿，如果感染次数过于频繁，或者抗感染效果差，时间长，甚至反复出现深部感染如肺炎、脓肿、败血症等，生长发育受到影响，要警惕免疫缺陷病的可能。

以下是免疫缺陷病的十大预警症状，如果患儿临床具备以下症状≥2条，需要警惕：

一年内4次或以上新发耳部感染（中耳炎）

一年内2次或以上严重鼻窦感染

使用抗生素2个月或更长时间收效甚微

一年出现2次以上肺部感染

婴儿体重不增或生长发育落后

深度皮肤脓肿或器官脓肿反复发作

持续性口腔鹅口疮或皮肤真菌感染

需要静脉输注抗菌药物清除感染

2次或以上深部感染，包括败血症

有原发性免疫缺陷家族史

Q

检查怀疑是免疫缺陷，但孩子平时很少发烧，只是春秋换季会咳嗽，不严重时输液就会好。免疫缺陷会随年龄增长而增加吗？具体要做哪些检查才能更好的判断？

何兰主任：不是所有的免疫缺陷都有感染的问题，首先要判断免疫缺陷是原发性还是继发性，持续性还是暂时性。继发性免疫缺陷，常继发于感染或肿瘤，多为暂时性，去除原发因素后可以得到缓解。原发性免疫缺陷多与基因突变导致免疫功能的异常有关，除基因检查明确诊断外，还要结合免疫功能方面的检测，包括B细胞缺陷、T细胞缺陷、吞噬细胞缺陷、补体缺陷等。

对于可疑为免疫缺陷的情况，需要结合病史资料、全面的体格检查及选择性的实验检查等进行进一步判断。基因分析NGS是诊断原发性免疫缺陷的金标准，有些需要进行蛋白表达检测以及免疫功能分析帮助辅助诊断。

Q

孩子如果确诊了原发性免疫缺陷病，什么情况下需要做造血干细胞移植？必须做造血干细胞移植吗？

何兰主任：原发性免疫缺陷病（PID）涉及的基因变异和病种非常多，所以确诊非常重要。如果孩子出生后有反复的感染，生长发育落后，或发现血象异常，或发现淋巴细胞亚群异常，需要做基因检测进一步明确是否为原发性免疫缺陷病。

至于确诊PID后是否需要造血干细胞移植，主要取决于疾病种类，原有疾病是否对孩子的身体和生活造成了严重的影响，移植后能否得到显著的改善，尤其是早期就出现了血细胞或免疫细胞数量或功能的异常，一般需要做造血干细胞移植，如果基因突变也同时导致发育、代谢或脏器方面的缺陷，无法通过移植解决。

例如X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）是由于B淋巴细胞的发育缺陷导致免疫球蛋白下降引起的，临床上以反复细菌感染为表现，如果终生选择免疫球蛋白替代治疗也可以维持正常生活，在没有发生反复感染的情况下，是否移植主要取决于患者及家属意愿。

原发性免疫缺陷病中比较常见且造血干细胞移植效果明确的病种包括：

1.慢性肉芽肿病(CGD)：是一种罕见的遗传性疾病，与吞噬细胞中的NADPH氧化酶复合物功能障碍有关，导致患者无法控制细菌和真菌感染，从而形成肉芽肿和慢性自身反应性炎症。

2.Was综合症：又称湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征，是由WAS基因突变引起的，以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷三联征及易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤为特点的一种罕见的X-连锁隐性遗传性免疫缺陷病。

3.严重联合免疫缺陷(SCID)：是一组异质性的遗传性疾病，表现为淋巴细胞发育异常和功能异常的细胞和体液免疫缺陷。通常在婴儿期就有严重或复发性的感染，死亡率高。

4.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)：是一种由于多种基因突变导致激活的淋巴细胞和巨噬细胞的不受控制的增殖，引起的危及生命的严重超炎症反应疾病。

除了这几类疾病，其他免疫缺陷病需要根据临床表现、基因突变种类、实验室检查等方面评估是否需要移植。

Q

如果决定做移植，需要做好哪些准备？对于孩子的年龄有没有要求？什么时候做最好？

何兰主任：原发性免疫缺陷病确诊且有造血干细胞移植适应症应做以下准备：

1.供者选择：包括亲缘供者和非亲缘供者，亲缘供者可选择不携带致病基因的父母或同胞配型，HLA相合或半相合，非亲缘供者为骨髓库或脐血库HLA相合的无关供者，以亲缘HLA相合且健康供者为首选。

2.移植的时机：移植前要积极的控制病情，包括感染的控制和脏器损害的控制，由于大多数免疫缺陷病以反复感染为表现，移植前要尽量明确感染的部位，感染的病原体，找到有效的抗感染药物，以及将感染控制到最佳程度。对于没有感染的患者也要做好感染的预防和保护。在感染控制且身体状态较好的情况下移植可获得最大的受益，并发症相对较少，预后较为良好。而在感染状态下做移植风险会成倍增加，在移植前后可出现严重并发症，危及生命。

原发性免疫缺陷病患者行造血干细胞移植的年龄要求：如果在原发疾病可控的情况下，最好超过1岁以上进行移植，这个年龄段脏器发育相对完善，可以避免移植预处理中使用的化疗药对脏器造成严重损伤，同时移植仓内的护理也更容易一些。如果原发疾病不可控制且预期较差，应尽早做移植，无年龄限制。

 

专家介绍

何兰

高博医学（血液病）广东研究中心

南方春富（儿童）血液病研究院

副主任医师，从事临床工作17年，主要研究方向为儿童血液与肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植，熟悉儿童急危重症的诊断与治疗。