日前，由高博医学（血液病）广东研究中心南方春富(儿童)血液病研究院承办的“高博医学论坛·造血干细胞移植学术研讨会”在广东东莞成功召开。大会邀请血液学科领域近60位专家，深入探讨造血干细胞移植（HSCT）相关话题，共话血液病诊疗与HSCT发展新趋势。

本次大会上，高博医学（血液病）广东研究中心南方春富(儿童)血液病研究院彭智勇主任为大家分享了幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的诊疗现状和心得，值得关注。

 

JMML诊断标准在不断完善

最早于1924年被报道的JMML是一种恶性的早期儿童罕见血液病，中位发病年龄仅2岁，发病率约为1.2/百万，占儿童白血病的2%~3%，男性相对高发。该病死亡率非常高，长期生存率不到10%，故而被称之为“儿童白血病之王”。

根据2022年世界卫生组织（WHO）造血淋巴肿瘤分类，JMML归属为造血干细胞衍生的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。2022国际共识分类（ICC）则认为JMML属于儿童异常和/或胚系突变相关疾病。

彭智勇主任介绍，目前临床广泛应用的JMML诊断标准仍是2016WHO标准，主要包括3部分：临床表现及血液学检查、基因学检查，以及一些特殊条件（表1）。

表1 WHO 2016年修订的JMML诊断标准

2022年，WHO及ICC指南中的诊断标准，相对于2016WHO诊断标准作出重大更新，但两版最新诊断标准的临床实用性仍存在争议。

PTPN11、KRAS、NRAS、NF1、CBL是JMML患者最常见的驱动基因突变，这5种驱动基因主要集中在RAS信号通路上，RAS信号通路的异常激活会导致临床功能的改变。随着对JMML认识的深入，JMML的诊断标准也更加明确。

最新版的WHO标准相较于前一版，更新了排除KMT2A重排和消除了单体7作为细胞遗传学标准，同时强调诊断分子研究的重要性，特别是那些旨在证明RAS通路激活的研究。ICC指南强调通过典型RAS通路突变来诊断JMML以提高诊断标准，没有RAS通路突变的类似于JMML的儿童肿瘤被归类为JMML样疾病。

 

HSCT仍是JMML主要根治策略

JMML目前治疗方案相对有限且不统一。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前公认的唯一有效治疗手段，但长期生存率有待进一步提高。靶向RAS/MAPK信号级联的治疗手段正在探索之中，目前其疗效仍十分有限。

关于JMML移植后生存现状，国内外均进行了多项研究，得出较为近似的结论：

●EWOG-MDS/EBMT研究中，应用HSCT治疗JMML，5年无事件生存（EFS）率仅为52%，移植复发率高达35%，移植相关死亡率是13%。

●一项日本回顾性研究中，129例JMML患儿HSCT后5年总生存（OS）率为64%，累计复发率为34%。

●2018年来自土耳其的一项回顾性研究显示，HSCT能够改善JMML疗效，而非PTPN11突变患者的生存优于PTPN11突变患者。

●国内学者也开展了HSCT治疗JMML的研究，上海儿童医学中心47例JMML移植数据显示，5年无病生存（DFS）率为54.6±7.7%，移植复发率为34.8±15.0%。

为进一步提升HSCT治疗JMML的疗效，研究者们积极探索着影响移植疗效的因素。

移植前化疗的必要性一直是临床争论的焦点。许多研究指出，移植前化疗对移植后复发无影响，然而COG研究数据显示，高强度化疗与长期生存相关，尤其在接受AML样化疗的患者中。

预处理方案是影响移植疗效的因素之一，早期的两项研究对不同预处理方案进行比较，证实BU-Cy-Mel优于BU-Flu，BU/FLU/MEL优于TBI-MAC。

HLA配型匹配度也与移植患者预后相关，供体-受体HLA差异可能改善JMML移植的结果，明显降低移植复发率。

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是移植后的主要并发症之一，有研究显示cGVHD患者反而具有更低的复发率、更高的OS和EFS。

基因突变与JMML患者预后的关系一直受到关注，但一项研究显示基因突变的数目（而非类型）与预后关系更大。

此外，KIR及其配体影响JMML患者移植预后的研究于2021年首次报道，但很遗憾并未取得设想的结果。不过，研究发现Kir-B基因型有减少急性GVHD的潜在益处。

对于首次移植复发的JMML治疗方案，近期发表的一项研究进行了报道。这项研究收集了434例接受HSCT的JMML病例，137例（32%）复发，其中78例患者（57%）接受了第二次移植，大多数未接受第二次移植的患者死于疾病（5年总生存率为9%）。

由于数据不足，排除了10名患者后，该研究最终对68例患者进行分析。这68例患者中，13例在第二次HSCT前接受了供者淋巴细胞输注（DLI）治疗，但没有一例获得缓解。9例患者接受1~6个周期的阿扎胞苷治疗，1例患者达到临床完全缓解（cCR），3例患者达到部分缓解（PR），5例患者在治疗期间出现疾病进展（PD）。总体而言，5年OS率和DFS率分别为45%和36%。

 

高博南方春富（儿童）血液病研究院JMML移植的探索

来自南方春富（儿童）血液病研究院的一项单中心研究，截至2023年5月共完成100余例JMML移植，最长随访时间近5年，总生存率达到95.9%±2%，部分复发患者通过二次移植获得了长期生存。

另一项双中心研究（包含南方医院）也于近期完成并准备发表，研究纳入了2016年~2021年期间完成移植的109例JMML患者。研究目前取得了令人满意的OS等生存数据，且复发率、移植相关死亡率均较低。

李春富教授团队多年来不断尝试移植方式的改进，探索具有特色的单倍体+脐血以及单倍体供者淋巴细胞+脐血等方案，近期还开展了TDH新方案：异基因造血干细胞移植T细胞去除术，在JMML诊疗上颇有特色和优势。

2019年李春富教授团队曾在第61届美国血液学会年会（ASH）展示成果：对48例JMML患儿进行互补移植，其中26例为单倍体植入，22例为脐带血植入，结果虽然并没有统计学差异，但脐带血植入组显示出了更好的生存趋势（图1），提示该疗法值得进一步探索。该研究后发表于Blood期刊。

图1 2019年ASH poster展示成果

2022年的第64届ASH大会上，李春富教授团队展示了进一步的研究成果。对55例互补移植中的31例脐带血植入JMML患儿以及17例单倍体DLI+无关脐血患儿（排除1例原发性移植物功能衰竭，PGF）分析显示：脐带血植入组OS率达97.9%，无血液学复发生存（LFS）率达95.8%（图2），这些结果进一步提高了将脐带血移植作为JMML临床治疗方案的信心。

图2 2022年ASH poster展示成果

小结

●随着对JMML研究的深入，临床对JMML的诊断有了更明确的标准，JMML更倾向于被认为是一种基因性疾病。

●HSCT是JMML主要的根治方法，但目前移植的长期生存率并不理想，突变基因、移植前治疗、预处理、供受者配型相容程度、GVHD等可能是影响JMML移植疗效的因素。

●高博南方春富（儿童）血液病研究院通过优化JMML移植方案获得良好效果，提示移植前化疗和移植后维持治疗可能使患者获益；并希望进一步优化单倍体+脐血移植以及异基因造血干细胞移植T细胞去除移植，让更多患者受益。

 

专家介绍

彭智勇

高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院

高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院副主任医师

2017年“宋庆龄儿科医学奖”获得者

广东省地贫防治协会治疗专业委员会理事及委员

广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会青年委员会常委

广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员青年委员

广东省医学会罕见病学分会第一届委员会免疫病学组成员

从事临床工作近20年，主要研究方向为儿童血液病及造血干细胞移植，特别是在JMML诊治方面具有丰富的临床经验，移植治疗成功率在90%以上，结果3次在美国血液学会年会(ASH)作为壁报报道；

2017年完成国内首例基因治疗地中海贫血的临床研究，并早期开展ALL/AML的CAR-T细胞治疗；

主持及参与发表论文20余篇，CLL1-CAR-T细胞治疗AML结果作为共一发表于2022年9月Leukemia杂志。